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核酸非經(jīng)典結(jié)構(gòu)中具代表性的G-四聯(lián)體(G4) 參與端粒延伸、腫瘤細(xì)胞增殖等重要生物學(xué)過程，G4 與特定蛋白的相互作用監(jiān)測對理解一些疾病的發(fā)生發(fā)展以及端粒調(diào)節(jié)和揭示典型癌癥的演變機(jī)制至關(guān)重要。

近日，中國科學(xué)院重慶研究院與陸軍特色醫(yī)學(xué)中心合作在基于單分子納米孔電學(xué)技術(shù)監(jiān)測核酸高級結(jié)構(gòu)與特定蛋白作用的解折疊過程研究方面取得進(jìn)展，相關(guān)成果以“Unwinding Process of DNA/RNA Quadruplexes by Proteins under Label-Free Nanopore Monitoring”為題在《Nucleic Acids Res.》期刊發(fā)表。

在核酸-蛋白質(zhì)相互作用研究方面，研究團(tuán)隊采用固態(tài)納米通道單分子平臺，首次實現(xiàn)了對DNA/RNA ?G4被特定蛋白質(zhì)（TEP1、RTEL1、nsp13）實時解旋過程的直接監(jiān)測（圖1）。該研究成功觀測到20 nM人體端粒序列DNA（hTel）在弱酸性條件（pH 5），0.5 M CsCl緩沖介質(zhì)中，可被10 nM TEP1或RTEL1蛋白在1小時內(nèi)高效解旋為單鏈DNA（ssDNA）。TEP1蛋白展現(xiàn)出對混合型拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)G4的選擇性解旋能力，而對平行型G4作用甚微(見圖2)。在SARS-CoV-2病毒RNA 研究方面，實驗證實來源于病毒基因組的RNA G4結(jié)構(gòu)（如RNA-1574）可在2 M LiCl、pH 5條件下，被其解旋酶nsp13高效解鏈， 50%摩爾比的nsp13在1小時內(nèi)即可實現(xiàn)RNA-G4顯著解折疊。該技術(shù)為理解G4結(jié)構(gòu)在端粒維持、腫瘤發(fā)生及病毒復(fù)制等關(guān)鍵生物學(xué)過程中的作用機(jī)制提供了全新的單分子研究工具。

本工作的通訊作者為重慶研究院及陸軍特色醫(yī)學(xué)中心曾春雨教授和重慶研究院梁麗媛，重慶研究院研究生任美麗及副研究員翁婷為共同第一作者。上述工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中國科學(xué)院西部之光，中國科學(xué)院青促會等項目資助。

相關(guān)論文鏈接：DOI: 10.1093/nar/gkaf547

圖1. 固態(tài)納米通道G4解折疊過程監(jiān)測

圖2. TEP1蛋白與DNA-G4的相互作用過程及選擇性解折疊